Un passo verso la personalizzazione dei trattamenti oncologici

I moderni studi clinici oncologici su ampia scala comprendono la determinazione quantitativa di particolari biomarker che si ritengono associati al risultato clinico e all'efficacia del trattamento - il che comporta un grande potenziale di miglioramento delle cure mediche. Questi biomarker sono sempre più spesso rappresentati su una scala continua, consentendo così ai ricercatori di osservare come cambia l'efficacia del trattamento al variare del valore del biomarker stesso.

I tipici approcci analitici negli studi clinici sul cancro valutano il cambiamento nell'efficacia del trattamento, definito anche interazione o eterogeneità dell'efficacia del trattamento, definendo dapprima (spesso in modo arbitrario) sottogruppi di pazienti in base al livello di un biomarker. Si procede poi a comparazioni dei trattamenti all'interno di ogni sottogruppo e si valuta l'eterogeneità dei risultati. Vengono anche utilizzati metodi di regressione per valutare se il livello del biomarcatore è associato all'efficacia del trattamento. L'approccio di suddividere in categorie i valori del biomarker può rivelarsi inefficace per identificare appieno l'utilità del biomarker come predittore dell'efficacia del trattamento perché tale suddivisione comporta una perdita di informazione, e si dovrebbero pertanto applicare metodi alternativi rispetto alle analisi basate sulla dicotomizzazione. Anche una completa modellizzazione statistica può essere difficile da accettare perché di solito implica assunzioni molto forti sulla struttura del fenomeno, e si allontana dalle analisi più diffuse e accettate.

Marco Bonetti (Dipartimento di Scienze delle Decisioni) illustra un metodo statistico intuitivo, il Subpopulation Treatment Effect Pattern Plots (STEPP) che può essere utilizzato, insieme ad altri metodi statistici, per valutare l'eterogeneità dell'efficacia del trattamento quando il biomarker viene misurato su una scala continua in Evaluation of Treatment-Effect Heterogeneity Using Biomarkers Measured on a Continuous Scale: Subpopulation Treatment-Effect Pattern Plot (STEPP) (con Ann Lazar, Dana-Farber Cancer Institute and Harvard School of Public Health, Bernard Cole, Dana-Farber Cancer Institute and University of Vermont and Richard Gelber, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard School of Public Health and Harvard Medical School, Journal of Clinical Oncology (Statistics in Oncology), 2010 vol. 28 no. 29 4539-4544, doi: 10.1200/JCO.2009.27.9182).

Questo approccio, introdotto e sviluppato da Bonetti e Gelber, vuole aiutare nell'identificazione di sottogruppi di pazienti che abbiano maggiori probabilità di trarre beneficio da una particolare modalità di cura osservando l'andamento dell'efficacia del trattamento all'interno dei sottogruppi costruiti a partire dei valori del biomarker.

La metodologia STEPP esamina l'eterogeneità dell'efficacia del trattamento stimando l'efficacia del trattamento all'interno di sottopopolazioni parzialmente sovrapposte di pazienti, dove le sottopopolazioni sono definite rispetto ai valori della variabile di interesse. Dopo che sono state costruite le sottopopolazioni sovrapposte, l'efficacia del trattamento viene stimata all'interno di ogni sottopopolazione utilizzando un approccio standard, come ad esempio mediante la differenza assoluta tra due curve di sopravvivenza ad un tempo prespecificato.

Tipicamente occorrono studi molto ampi per valutare le interazioni tra l'effetto di un trattamento ed altre variabili. L'articolo illustra anche l'utilizzo del metodo STEPP con l'analisi di dati ottenuti dallo studio BIG 1-98, uno studio clinico internazionale a doppio cieco in fase III su 8.010 donne con cancro invasivo alla mammella allo stadio iniziale, che sono state randomizzate ad una tra quattro terapie endocrine coadiuvante per confrontare letrozole e tamoxifen per il trattamento di donne in menopausa con carcinoma della mammella con recettori ormonali positivi. In particolare, viene studiato il valore prognostico e predittivo di un noto predittore della prognosi di cancro alla mammella (Ki-67, o frazione della proliferazione tumorale), che è associato al grado di efficacia della chemioterapia. Le analisi STEPP hanno evidenziato che pazienti con alti valori di Ki-67 che erano stati assegnati al tamoxifen avevano avuto prognosi peggiore ed avrebbero potuto trarre il beneficio più importante dall'utilizzo del letrozole.

Lo studio delle interazioni tra l'efficacia di un trattamento ed una o più variabili ha chiare implicazioni per la progettazione di studi clinici futuri e per la pratica clinica, dal momento che diventa possibile personalizzare le decisioni di cura rispetto al singolo paziente. Dal momento che molti studi clinici sono estremamente costosi e molto lunghi è importante che da essi si tragga la maggior quantità possibile di informazione, e si può affermare che non sarebbe etico fare altrimenti.