Quando i rischi competono tra loro, una curva aiuta a prevedere quale evento è più probabile

Quanto vivrà un paziente dopo un trattamento? È una delle domande classiche dell’analisi di sopravvivenza. Ma nella pratica la questione è spesso più complicata, e conoscere la durata può non bastare: occorre anche capire quale rischio ne determinerà la conclusione.

Nell’analisi di sopravvivenza, il termine “sopravvivenza” indica, più in generale, il tempo che trascorre fino al primo degli eventi considerati, non necessariamente fino alla morte. Dopo un trattamento oncologico, per esempio, si può studiare il tempo fino alla ricomparsa del tumore, all’insorgenza di una grave complicazione legata al trattamento oppure alla morte del paziente prima che si verifichi uno degli altri due eventi. Ciascun evento identifica il tipo di rischio che si è concretizzato. Una volta osservato il primo evento, gli altri non possono più essere osservati come primo esito. In statistica questa situazione prende il nome di competing risks, ovvero rischi in competizione.

I rischi in competizione non riguardano soltanto la medicina, ma si presentano anche in molti altri ambiti. Nell’ingegneria, una macchina può smettere di funzionare a causa del guasto di componenti diversi. Nelle scienze attuariali, un contratto assicurativo può terminare per ragioni differenti. Sebbene i contesti siano diversi, il problema statistico di fondo è lo stesso.

È su questo problema che interviene un nostro lavoro pubblicato sul Journal of the American Statistical Association e scritto insieme a Claudio Del Sole, che ha ottenuto il dottorato in Statistics and Computer Science all’Università Bocconi e attualmente è assegnista di ricerca nel Dipartimento di Economia, Management e Statistica dell’Università di Milano-Bicocca. Il paper è parte della tesi di dottorato di Del Sole.

Non soltanto “quando” ma anche “quale evento”

I metodi per i rischi in competizione permettono di stimare la probabilità di non avere ancora osservato alcun evento e le funzioni di incidenza associate ai diversi tipi di evento. Gli autori si pongono anche una domanda differente: sulla base dei dati già disponibili, se sappiamo quando si verificherà il primo evento per un nuovo soggetto, quale tipo di evento è più probabile?

Immaginiamo un paziente sottoposto a trapianto ed esposto a due possibili eventi, mutuamente esclusivi: per esempio, la comparsa di una complicazione oppure una recidiva. Con i modelli classici è possibile stimare come cambia nel tempo la probabilità di ciascun evento. L’approccio introdotto dagli autori, tuttavia, porta in modo naturale a una domanda diversa: sulla base degli eventi osservati in passato in casi simili, se sappiamo quando si verifica il primo evento per un nuovo paziente, quale degli eventi in competizione è più probabile?

È qui che entra in gioco la principale novità del paper: la stima delle prediction curves, o curve di previsione, fondata su principi probabilistici rigorosi. Per ogni possibile momento, questa curva indica la probabilità che un futuro evento sia di uno specifico tipo, tenendo conto di quanto osservato in precedenza. Non restituisce quindi una sola percentuale, ma descrive come le probabilità dei diversi eventi cambiano al variare del tempo in cui l’evento si verifica.

Ad esempio, subito dopo un trattamento, una certa complicazione potrebbe essere l’esito più probabile. A distanza di qualche settimana, invece, potrebbe acquistare maggior peso un’altra complicazione. Limitarsi a dire che la prima complicazione è generalmente più probabile della seconda significherebbe trascurare un’informazione essenziale: la probabilità relativa dei due eventi può cambiare nel tempo, alla luce dei dati già osservati. La prediction curve rende visibile proprio questo cambiamento. 

Quando i diversi rischi condividono informazione

Abbiamo fatto ricorso a un approccio bayesiano nonparametrico. Il modello impone pochi vincoli alla forma funzionale dei tassi di rischio specifici di ciascuna causa, dando così maggiore rilevanza alle caratteristiche che emergono dai dati. Questi tassi descrivono, istante per istante, la propensione al verificarsi di ciascun tipo di evento tra i soggetti per i quali non se ne è ancora verificato nessuno. Le diverse cause non vengono tuttavia analizzate come se fossero mondi separati e indipendenti. Il modello le collega attraverso una struttura gerarchica, così che le informazioni ricavate da un tipo di rischio possano contribuire, in parte, anche alla comprensione degli altri.

Questa struttura consente il cosiddetto borrowing of information, cioè la condivisione dell’informazione fra i tassi associati ai diversi rischi. È particolarmente utile quando alcuni eventi sono molto meno frequenti di altri e quindi, presi isolatamente, offrirebbero pochi dati sui cui basare stime e previsioni. Allo stesso tempo, il modello non impone omogeneità tra i rischi, ciascuno dei quali preserva le proprie caratteristiche specifiche. Nelle simulazioni effettuate da noi, il modello gerarchico produce stime sistematicamente più accurate rispetto a una versione in cui le cause vengono trattate indipendentemente.

Quando gli esiti clinici competono

Il metodo è illustrato utilizzando dati dell’European Blood and Marrow Transplant Group (EBMT), relativi a 400 pazienti con leucemia mieloide acuta sottoposti a trapianto di cellule staminali. L’evento di principale interesse è l’insorgenza della malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD, dall’inglese graft-versus-host disease), una complicazione in cui le cellule immunitarie del donatore attaccano i tessuti del ricevente. La morte o una recidiva senza una precedente GvHD costituiscono gli eventi in competizione.

L’interesse principale dell’applicazione consiste nel mostrare come il modello stimi simultaneamente la curva di sopravvivenza, le funzioni di incidenza associate ai diversi eventi e, soprattutto, le prediction curves. Insieme, queste stime offrono una visione integrata di quanto a lungo i pazienti restino senza eventi, di come i diversi eventi si accumulino nel tempo e di quale evento sia più probabile in un dato momento. Il metodo tiene conto anche delle osservazioni censurate a destra, relative ai pazienti per i quali nessuno degli eventi considerati è stato osservato entro la fine del periodo di osservazione. Una seconda illustrazione clinica riguarda pazienti con melanoma in stadio I, per i quali gli eventi in competizione sono la morte dovuta al melanoma e la morte per altre cause. 

Dalla medicina ad altri ambiti

Sebbene le applicazioni presentate nel paper riguardino problemi medici, il metodo ha un potenziale molto più ampio. In ingegneria, per esempio, se una macchina si guasta dopo diversi anni di funzionamento, quale componente è più probabile che abbia causato il guasto? Nelle scienze attuariali, come cambia con il passare del tempo la probabilità relativa delle diverse cause di uscita da una popolazione assicurata? Domande simili emergono in economia, dove un periodo di disoccupazione può terminare perché una persona trova lavoro oppure esce dalla forza lavoro. In tutti questi contesti, le prediction curves potrebbero aiutare a mostrare come le probabilità relative dei diversi esiti dipendano dal momento in cui si verifica l’evento.

Abbiamo quindi introdotto un approccio probabilistico coerente che combina la stima nei modelli per rischi in competizione con previsioni interpretabili sul tipo di evento più probabile, dato il momento in cui si verifica. Una prediction curve non permette di dire con certezza che cosa accadrà a un singolo individuo. Offre invece un’informazione diversa: utilizza quanto già osservato per mostrare come cambia nel tempo il peso relativo dei diversi rischi.